Devil May Cry 4 speelt zich af na Devil May Cry 1 en geeft ons de controle over Nero (Vergil) die Sparda tot leven wil wekken, hij is het hoofdpersonage. Dante is echter wel speelbaar. Het duo heeft nieuwe krachten, waaronder de Devil Bringer, een arm die zwaard en geweer in één combineert. Qua gameplay is het voor de rest een combinatie van Devil May Cry 1 en 3.